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广州试管婴儿完善上海坤和_广州试管婴儿成功率_「Blood」宝宝得了白血病,怎
来源:http://www.86000531.com  日期:2022-06-07
【为什么广州供卵要15万】

编译:月下荷花

婴儿白血病非常少见,但临床过程侵袭,宿主极为易感,现有治疗反应差,生物学特征独特。美国Brown教授在BLOOD杂志发文,以病例形式,介绍了婴儿白血病的临床、病理和流病学特征(包括高频度发生KMT2A基因重排),婴儿白血病的方法,详细描述了分子生物学进展为婴儿白血病新靶向治疗策略带来的希望,包括表观遗传学调整、抑制信号途径及免疫治疗,最后强调了全球协作对治疗转化具有重要意义。

病例研究

患者1

患者,4周男孩,因发热和进食问题住院,体检示肝脾大、苍白和瘀点瘀斑。实验室指标显示白细胞明显增高(WBC)1,100×109/L,血红蛋白(Hb)3.1g/dL和血小板(PLT)减少10×109/L。骨髓见98%原始细胞,是极不成熟B-细胞表型(CD19+、CD10-、cIg-、CD20-),KMT2A-MLLT1融合基因。脑脊液(CSF)见WBC38/mm3,离心涂片见原始淋巴细胞。Interfant-06诱导治疗,诱导后获形态学缓解。

患者2

患者,4个月男孩,因不进食、皮肤苍白入院,体检示苍白和肝脾大。实验室指标示白细胞增高250×109/L,Hb5.5g/dL,PLT28x109/L。骨髓见99%原始细胞,极不成熟B-细胞表型(CD19+、CD10-、cIg-,CD20-),KMT2A-AFF1融合基因。CSF见WBC3/mm3,离心涂片见原始淋巴细胞。COGAALL0631方案治疗,诱导后获形态学缓解。

患者3

患者,10个月女孩,因易怒、发热、食欲差和皮疹入院,体检示瘀点瘀斑、苍白和肢体触痛。实验室指标示WBC1.2×109/L,30%中性粒细胞,Hb6.7g/dL和PLT47×109/L。骨髓见99%原始细胞,不成熟B-细胞表型(CD19+、CD10+、cIg-、CD20-),细胞遗传学正常。CSF见WBC1/mm3,离心涂片未见原始淋巴细胞。Interfant-06诱导治疗,获形态学缓解。

患者4

7个月女孩因进行性皮疹、发热和进食差入院,体检示皮肤散在隆起性蓝色结节和肝脾大。实验室指标示WBC42×109/L,Hb5.9g/dL和PLT28×109/L。骨髓见78%原始单核细胞(MPO+、CD34-、HLA-DR+、CD33+、CD11b+),KMT2A-MLLT3融合。CSF见WBC22/mm3,离心涂片见原始单核细胞,皮肤活检示白血病皮肤改变。COGAAML103诱导(阿糖胞苷、阿霉素和依托泊苷)治疗,获形态学缓解,白血病皮疹消失。

患者5

4个月男孩因进食差、皮肤苍白和腹部增大入院,体检示苍白和肝脾大。实验室指标示WBC2.1×109/L,25%中性粒细胞,Hb5.4g/dL和PLT56×109/L。骨髓抽取困难,流式细胞见23%原始巨核细胞(MPO-、CD41a+、CD61+),RBM15-MKL1融合。骨髓活检示过度纤维化,CSF见WBC0/mm3,离心涂片未见原始细胞。COGAAML1031诱导治疗,15%原始巨核细胞。

患者6

患者,7个月女孩,因不断加重的皮疹、发热和进食差入院,体检示瘀点瘀斑、苍白和弥漫性淋巴结肿大。实验室指标示WBC95×109/L,Hb6.5g/dL和PLT14×109/L。骨髓见94%原始细胞:60%为不成熟B-细胞表型(CD19+、CD10-、Ig-、CD20-),40%原始单核细胞表型(MPO+、CD34-、HLA-DR+、CD33+、CD11b+),KMT2A-MLLT10融合基因,CSF见WBC13/mm3,离心涂片见不同形态原始细胞。Interfant-06诱导治疗,获形态学缓解。

讨论(第一部分)

定义和流病学

“婴儿白血病”指<1,美国发病率41/百万,约160例/年。淋系婴儿白血病略高于髓系,几乎均是B系,<5%为T系。婴儿ALL发生率低于1-14岁儿童ALL,与青少年ALL一致,婴儿AML发生率是较大儿童和青少年AML的2倍。婴儿白血病女性为主,>1岁白血病以男性为主。

临床特征

与较大儿童相比,婴儿急性白血病倾向于更具侵袭性,包括高白细胞、肝脾大、中枢神经系统(CNS)受累和白血病皮肤浸润。

预后

婴儿年龄对预后影响在ALL和AML不同。婴儿ALL预后明显差于较大儿童,Interfant-99研究中,4年无事件生存(EFS)47%,儿童ALL研究中EFS率>85%。婴儿AML结果与较大儿童相似。

KMT2A(MLL)重排

大部分婴儿白血病的细胞遗传学特征是平衡染色体异位,累及11q23的组蛋白赖氨酸甲基转移酶2A基因[KMT2A,(MLL)基因]。KMT2A重排(KMT2A-r)发生于5%儿童ALL,70-80%婴儿ALL,15-20%儿童AML,50%婴儿AML。已鉴定94个KMT2A配对基因,婴儿ALL的4个配对基因占93%病例:AFF1(49%),MLLT1(22%),MLLT3(17%)和MLLT10(5%),婴儿AML的3个配对基因占66%病例:MLLT3(22%),MLLT10(27%)和ELL(17%)。

出生前造血前体细胞已获得KMT2A-r,与其它肿瘤融合基因如ETV6-RUNX1相比,可快速启动白血病进展。KMT2A-r白血病高频发生于婴儿新发急性白血病和治疗相关骨髓增生异常综合征/AML。胚系遗传易感也有一定作用,全基因组研究发现大量单核苷酸多态性与婴儿白血病风险相关。

婴儿ALL中KMT2A-r与CD10阴性相关,共表达≥1个髓系抗原,提示白血病来自极不成熟淋巴细胞前体;AML中KMT2A-r与单核分化相关;婴儿白血病还可为双表型,与混合表型(MPAL,如患者6)或缺少分化标志有关。

KMT2A-r对婴儿ALL预后作用超过婴儿AML,KMT2A-r婴儿ALL与更差结果相关,KMT2A-r并非婴儿AML显著风险因素。证据显示,儿童KMT2A-rAML的KMT2A配对基因与预后有关,如MLLT11为良好预后,MLLT10为不良预后,因此有必要将这些信息纳入儿童AML风险分层。

婴儿KMT2A-rALL的其它独立预后因WBC,较小婴儿和WBC更高者结果更差。Interfant-99方案中,7天单药强的松预处理反应差也是独立不良预后因素。

婴儿AML诱导治疗和风险分层

婴儿AML预后和治疗反应与较大儿童AML相似,包括强的多药化疗诱导缓解和巩固治疗。Gemtuzumab对儿童和婴儿AML治疗结果都很好,将来可能会加入化疗。婴儿AML较少携带影响预后的细胞遗传学或分子异常,风险分层主要指标(MRD),将来可能会加入KMT2A配对基因信息。

患者5是例外,儿童急性原始巨核细胞白血病(AMKL)多发于Down综合征(21三体),典型发作年龄2-4岁,新生儿期有短暂骨髓增殖性疾病史,预后好。无Down综合征的AMKL几乎总是见于婴儿,很多肿瘤融合基因可驱动其发生,首个发现的是t(1;22)(p13;q13)异位导致RBM15-MKL1融合,因高风险耐药和复发而预后不良,不同融合基因对结果有影响。

婴儿ALL诱导治疗和风险分层

全球有三个协作组主要进行婴儿ALL临床研究:Interfant(欧洲)、COG(北美)和JPLSG(),均采用Interfant-99诱导策略(图1),COG曾采用更强诱导方案,因过多毒性而未继续应用。采用前瞻性风险分层,分层指标包括KMT2A-r和年龄。

wt-KMT2A婴儿ALL患者临床特征良好(较低WBC,较大年龄),但结果差于>1岁ALL,可能源于其较少携带良好遗传学改变,如超二倍体和ETV6–RUNX1融合基因。wt-KMT2A婴儿ALL多采用常规ALL一线方案治疗,因此风险分层和策略也相同,包括前瞻性MRD监测。

图1三个研究小组均采用的Interfant诱导方案

诱导治疗并发症

婴儿对治疗并发症和毒性易感,因此治疗极具挑战。目前少有数据支持化疗方案的设计,婴儿白血病方案存在过度毒性问题,长期生存者迟发毒性风险增加,特别是含颅脑放疗或造血干细胞移植(HSCT)。

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病例继续

患者1

诱导后随机接受IB和MARMA多药方案巩固化疗,PCR法MRD<10e-4(0.01%)。初次缓解后脐血(UCB)异基因HSCT。HSCT后7个月复发,多个再诱导挽救性方案耐药,17竭。

患者2

诱导后随机接受多药巩固治疗,未使用FLT3抑制剂lestaurtinib,维持治疗2年。现距离诊断5年,处于完全缓解中。

患者3

诱导后接受IB、MARMA和OCTADAD多药方案化疗,然后维持治疗2年,现距离诊断5年,处于完全缓解中。

患者4

诱导后接受了3疗程强多药化疗,,活检示白血病皮疹复发。骨髓和CSF也显示复发。挽救方案阿扎胞苷和FLAG化疗,获二次缓解,行HLA半相合HSCT。现HSCT后2年,处于二次缓解中。

患者5

诱导治疗耐药,挽救性米托蒽醌+高剂量阿糖胞苷后获形态学缓解,流式细胞有3%原始巨核细胞,UCB异基因HSCT。HSCT后4个月,因真菌感染死于多器官衰竭,。

患者6

诱导后流式细胞示骨髓2.8%白血病细胞残留,单核细胞表型(MPO+、CD34-、HLA-DR+、CD33+、CD11b+)。接受第二轮ADE诱导治疗,流式细胞检查阴性后HLA匹配同胞异基因HSCT。现HSCT后3年,缓解中。

讨论(第二部分)

婴儿白血病诱导后治疗

婴儿白血病诱导后治疗变化很大。Interfant-06研究拟明确KMT2A-r婴儿白血病“髓系”巩固化疗是否优于“淋系”巩固化疗。AALL0631研究拟明确诱导后化疗中加入FLT3抑制剂(lestaurtinib)是否增加有效性,有数据显示KMT2A-rALL中有FLT3途径畸变。婴儿AML诱导后治疗与较大儿童AML相似。患者6是典型婴儿MPAL诱导和诱导后治疗,诱导治疗采用ALL还是AML方案,通常根据淋系还是髓系为主,诱导后治疗应根据诱导治疗反应决定。

婴儿白血病HSCT

婴儿白血病HSCT变化也很大,说明这类人群HSCT风险/获益比的不确定性。小部分KMT2A-r患者高复发风险(年龄很小、极高WBC和持续MRD),因此可能获益于初次缓解后HSCT治疗。

化疗耐药和婴儿白血病复发

与较大儿童ALL相比,婴儿对强的松的初始反应较差,体外研究证实婴儿KMT2A-rALL细胞对糖皮质激素和门冬酰胺酶耐药,但似乎对核酸类似物如阿糖胞苷特别敏感。但临床显示,婴儿KMT2A-rALL诱导化疗后快速完全缓解,继续治疗几个月后复发,提示治疗结果不良主要源于继发耐药,较低的二次缓解率和复发后极差生存与之相符。

KMT2A-r婴儿ALL的共存基因改变并不异常增多,亚克隆表观遗传学改变可能与KMT2A-r婴儿ALL化疗耐药和复发相关,增加了表观遗传学靶向治疗预防复发的可能性。

新治疗

FLT3抑制剂

KMT2A-r婴儿ALL常过表达FLT3,致预后极差,FLT3抑制可选择性杀伤白血病细胞并与化疗有协同作用。COGAALL0631研究首次在KMT2A-r婴儿ALL一线治疗中纳入分子靶向药物,但未能证实lestaurtinib获益,但证实靶向治疗用于高风险患者的可行性,为进一步研究奠定了基础。

表观遗传学药物

婴儿KMT2A-rALL可能与异常表观遗传学改变有关。畸变表观遗传学和KMT2A-r白血病的发生需要H3K79甲基转移酶DOT1L参与,DOT1L高选择性小分子抑制剂在KMT2A-r白血病临床前模型中有很好活性,但首个DOT1L抑制剂pinometostat单药治疗成人和儿童复发KMT2A-r白血病的临床活性有限。

BRD4是表观遗传学的“读取”蛋白,便利下游MYC及其它癌基因转录,对白血病有维持作用。BRD4选择性小分子抑制剂可下调KMT2A-r和MYC,通过凋亡和促分化实现抗白血病活性。bromodomain抑制剂OTX015单药对成人KMT2A-r白血病具中等活性。

KMT2A-rALL表观遗传学的另一特征是启动子CpG岛过度甲基化沉默肿瘤抑制基因,Interfant-99研究显示启动子过甲基化程度与生存差相关。去甲基化药物阿扎胞苷、地西他滨和zebularine可优先杀死KMT2A-rALL细胞,与上调被沉默的肿瘤抑制基因有关。某些microRNAs(miRs),如miR-152过度甲基化,也是婴儿KMT2A-rALL特征,与更差结果相关,COG和JPLSG有研究正在探讨阿扎胞苷+Interfant化疗的作用。

组蛋白去乙酰化标志H3K9/14与基因沉默相关,研究显示组蛋白去乙酰化(HDAC)酶抑制剂能逆转复发儿童ALL和婴儿KMT2A-rALL化疗耐药基因。KMT2A-r婴儿ALL细胞株高通量筛查发现,HDAC抑制剂romidepsin有效且在体内与阿糖胞苷有协同作用,HDAC抑制剂panobinostat对KMT2A-rALL异种移植物模型有治疗作用。去甲基化药物和HDAC抑制剂对逆转KMT2A-r婴儿ALL耐药很有前景,有研究采用地西他滨和伏立诺他联合再诱导治疗儿童复发ALL,安全性有待证实。

靶向微环境相互作用

快速缓解和早期复发模式提示存在耐药白血病干细胞(LSCs),婴儿KMT2A-rALLLSCs和骨髓基质微环境通过CXCR4/SDF-1轴相互作用介导生存和耐药。KMT2A-r婴儿ALL异种移植物模型发现,普乐沙福抑制CXCR4后可明显增加体内FLT3抑制剂的有效性,提示CXCR4抑制剂靶向白血病-基质相互作用可能是一种很有前景的辅助治疗。急性白血病(包括KMT2A-r)在CXCR4表达,增加基质介导的耐药,可用于筛选CXCR4抑制治疗有效者。后续研究证实,小分子CXCR4拮抗剂体内体外均可有效逆转化疗耐药,临床研究采用普乐沙福+化疗治疗复发/难治儿童急性白血病,结果显示治疗安全,具中度临床活性,不过研究中无KMT2A-rALL患者。

免疫治疗

近期,FDA批准blinatumomab和tisagenlecleucel,为KMT2A-r婴儿ALL在内的高风险B-ALL免疫治疗带来可能,现已开展blinatumomab+Interfant化疗的研究。然而,CD19抗原在KMT2A-r白血病表达并不一致,有报告显示靶向免疫治疗后CD19+淋系转化为CD19-髓系表型,异种移植物研究也证实KMT2A-rALL的CD19-细胞中存在具干细胞活性的白血病细胞。KMT2A-rALL低表达CD22限制了inotuzumab活性。

嵌合抗原受体细胞治疗(CAR-T)婴儿白血病的限T细胞。近期,采用基因编辑技术在健康供者T细胞中引入CD19CAR结构并毁损异基因排斥介质,生产出“通用”CAR-T,治疗2例复发婴儿KMT2A-rALL获分子缓解。婴儿白血病免疫治疗的成功与抗原选择相关,CD19和CD22可能不是最适合抗原。

靶向RAS途径

14%KMT2A-r婴儿ALL有NRAS和KRAS突变,导致易发生亚克隆且不稳定,RAS突变阳性者的结果更差,临床前研究提示MEK抑制有可能成为一种新治疗策略。

结语和未来发展方向

婴儿白血病极具挑战,只有小部分患者可治愈,强烈鼓励参加临床研究。复发是导致治疗失败主要原因,治疗相关死亡率和迟发副作用也是急需解决问题。对婴儿白血病独特生物学的了解,可加速新治疗策略研发,国际协作会促进新治疗的发展。

参考文献

http://www。bloodjournal。org/content/early/2018/11/20/blood-2018-04-785980?sso-checked=true

胚胎移植后,很多担心忧虑

试管婴儿整个过程复杂,包括控制性药物促排卵、卵泡发育监测和评估、超声引导下取卵、体外受精、体外培养、胚胎移植和黄体支持。每个环节都会在一定程度上影响试管婴儿的成功率。胚胎移植是指将发育中的胚胎装载到移植管后,安全地将移植管中的胚胎注射到子宫内膜腔的合适位置。

而在胚胎移植后,很多患者内心是慌乱的,怕吃错这个又怕弄错那个,等待的这个过程是很煎熬的,每天过得担惊受怕的,十分焦虑。甚至有的患者谨小慎微,移植后长期卧床不动,生怕影响受孕,那真的需要这样担心忧虑吗?

将大家在胚胎移植后遇到的7个常见问题,一一进行回答,请认真听讲哦!

01

胚胎移植后的担心和忧虑

“我怎么一点感觉都没有?”

“能不能上班?”

“能不能吃水果,哪些可以吃,哪些不可以吃?”

“走路不能走的太快?”

“能不能爬楼梯?”

“能不能坐飞机?”

不要过于紧张,放松心情,按时吃药,安心等待,按时复诊,才是移植后好的一个状态。

02

胚胎移植后,便秘怎么办?

由于试管婴儿移植后需要黄体酮类药物保胎,加之患者少动多静,饮食方面粗纤维食物偏少,肠蠕动减少,有时会出现便秘。

轻时可以通过调整饮食结构予以纠正,比如多吃蔬菜水果、高纤维饮食,适量运动,避免过度卧床休息。如果便秘时间较长,以上方法不能减轻症状,需要去医院就诊。

03

移植后,咖啡色分泌物正常吗?

如果您是刚移植不久,可能是移植时宫颈慢性炎症导致的出血,对胚胎着床没有影响。

如果已经确认怀孕了,阴道少量的咖啡色出血也不需要惊慌,要知道孕早期出血即使在正常怀孕时也是常见的,医生配的药物已经足够维持正常妊娠所需。

这时你所需要的就是继续观察,避免剧烈运动,如果出血多、颜色变红、肚子痛,请及时来院复诊。

04

移植后,需要长期卧床吗?

胚胎移植后,可正常生活不需要长期卧床。因为移植术后站立并不影响胚胎的位置,保持正常生活的患者更自信,更放松,这种状态反而有利于怀孕。长期卧床,还会导致下肢静脉血栓的形成,而血栓脱落可能会有致命的危险。

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